Взлом кода: как новые подсказки в крови человека могут обеспечить лучшее понимание заболеваний и повлиять на способы их лечения

Почти 20 лет назад лидеры научного сообщества в Соединенном Королевстве приступили к реализации амбициозного проекта: созданию UK Biobank — уникальной мощной биомедицинской базы данных для проведения исследований в области общественного здравоохранения. В период с 2006 по 2010 год для формирования UK Biobank по всему Соединенному Королевству было набрано полмиллиона добровольцев, предоставивших биологическую информацию и данные, связанные со здоровьем (включая генетические данные, биомаркеры, сведения об образе жизни, данные визуализации и информацию об окружающей среде). Цель этой работы состояла в том, чтобы сделать возможными научные открытия в области профилактики, диагностики и лечения заболеваний. Каков результат? Проведение эффективного долгосрочного популяционного когортного исследования, которое приносит пользу ученым по всему миру и помогает улучшить наше понимание таких заболеваний, как порок сердца, рак или депрессия, для разработки более целенаправленных методов облегчения симптомов, лечения и даже профилактики.

Недавно в этом исследовании была пройдена важная веха: научный журнал Nature опубликовал статью с предварительными результатами проекта UK Biobank «Фармацевтическая протеомика» (UK Biobank Pharma Proteomics Project, UKB-PPP) — совместного проекта, позволившего сгенерировать крупнейший в мире набор данных по протеомике.

Что такое протеомика и как с ее помощью можно добиться прогресса в области прецизионной медицины? Мы встретились с Крисом Уиланом (Chris Whelan), Ph.D., — представителем команды компании Janssen по исследованиям и разработкам в области науки о данных и цифрового здравоохранения, который возглавлял совместный проект и был ответственным автором статьи, — и постарались больше узнать о том, что это означает для науки и пациентов.

Вопрос: Прежде всего, что же такое протеомика?
Крис Уилан: Когда люди думают о причинах заболеваний, они обычно вспоминают о генетике. Если у ваших матери или отца было определенное заболевание, то вы из-за своих генетических особенностей, возможно, подвержены более высокому риску его развития. В последние годы достижения в понимании генома человека, включая завершение расшифровки первой полной геномной последовательности в рамках проекта «Геном человека» (Human Genome Project) в прошлом году, позволили значительно улучшить наше понимание природы заболеваний.

Но гены — это лишь часть очень сложной головоломки. Возьмем двух людей, оба из которых генетически предрасположены к развитию определенного заболевания: у одного заболевание развивается, а у другого нет. Почему это происходит с биологической точки зрения?

3D-визуализация территории Соединенного Королевства, состоящей из антигенов, окруженных антителами, которые подают сигнал о концентрации белка после связывания антигенов

Именно здесь в дело вступают белки. Белки — это конечные продукты работы генов, строительные блоки, из которых состоят все живые организмы. Если говорить простым языком, протеомика представляет собой крупномасштабное исследование этих белков, включая изучение их структуры, состава, а также того, как они функционируют и взаимодействуют друг с другом в организме. С помощью протеомики мы можем оценить тысячи белков, циркулирующих в крови человека, и понять, как человеческий геном и протеом влияют на возникновение и прогрессирование заболевания.

Вопрос: Не могли бы вы подробнее рассказать о недавнем исследовании, результаты которого были опубликованы в Nature?
Крис: В статье Nature описаны процесс подготовки и предварительные результаты исследования в рамках проекта UK Biobank «Фармацевтическая протеомика» (UKB-PPP), реализованного благодаря сотрудничеству 13 биофармацевтических компаний, включая Janssen. UKB-PPP был разработан для оценки почти 3000 белков плазмы крови, собранных у 54 219 участников программы UK Biobank, что делает этот проект крупнейшим в мире исследованием биомаркеров крови.

Первым шагом — и главным объектом внимания в этой недавней публикации — стало проведенное всеми тринадцатью компаниями совместное изучение генетического регулирования концентраций циркулирующих белков. Мы выполнили полногеномный поиск ассоциаций (GWAS) — скрининги генома из хромосом с 1 по 23 без формулирования гипотез — и в итоге создали библиотеку из более чем 14 000 вариантов генов, влияющих на уровни белков в крови, причем 80 процентов этих вариантов ранее были неизвестны.

Благодаря UK Biobank эта библиотека в ближайшие недели станет доступна ученым во всем мире. Ее можно использовать для создания более детальной картины сложных биологических путей, таких как иммунная система. Она также способна помочь нам изучить причинно-следственные связи между белками и заболеваниями и точно определить, какие белки могли бы стать мишенями для новых эффективных лекарственных препаратов. Искусственный интеллект (ИИ) и машинное обучение (МО) будут играть ключевую роль в этой работе, позволяя выявлять закономерности, которые было бы трудно распознать человеку.

Наряду с проведением генетического анализа мы также напрямую сравнивали уровни белков у пациентов, страдающих различными заболеваниями, и у контрольной группы. В результате удалось зафиксировать несколько хорошо изученных биомаркеров крови, которые используются в больничных условиях, таких как NT-proBNP при заболеваниях сердца. Кроме того, мы обнаружили менее изученные взаимосвязи с заболеваниями, что однажды может привести к выявлению новых мощных биомаркеров. Например, белок, который называют фактором дифференцировки роста 15 (GDF-15), в UK Biobank был соотнесен с 18 из 20 наиболее распространенных заболеваний. Это свидетельствует о том, что он может служить общим маркером клеточного стресса и, следовательно, состояния здоровья человека. Мы также обнаружили выраженную активацию воспалительных белков у людей, которые переживают депрессивные эпизоды.

Вопрос: Почему это важно для науки и пациентов?
Крис: Более четкое понимание того, что именно вызывает сложные заболевания — не только на генетическом уровне, но и на уровне белков, — может оказать колоссальное влияние на наши усилия по борьбе с болезнями.

Основная часть современных лекарственных препаратов, находящихся в стадии разработки, нацелена на один белок. Тем не менее в большинстве случаев заболевания обусловлены взаимодействием множества белков. Получив возможность разрабатывать лекарственные препараты, которые нацелены на несколько белков одновременно и препятствуют их взаимодействию, вызывающему заболевание, мы могли бы усилить свою способность облегчать симптомы, лечить или даже предотвращать заболевания до начала их развития.

Помимо этого, протеомика может помочь нам понять фундаментальные биологические отличия между пациентами с одним и тем же заболеванием. Возьмем, к примеру, депрессию. Некоторые пациенты сталкиваются с бессонницей, а некоторые — с метаболическими нарушениями; одни хорошо реагируют на первую назначенную терапию, а другие на протяжении всей жизни испытывают депрессию, устойчивую к лечению. Протеомика способна помочь обнаружить биологические пути, определяющие разные «подтипы» сложного заболевания, что, в свою очередь, даст нам возможность разрабатывать более целенаправленные виды терапии и обеспечивать пациентов нужными лекарственными препаратами в правильное время.

Вопрос: Как еще, помимо идентификации целей, это может повлиять на фармацевтические исследования и разработки?
Крис: Наибольший энтузиазм у меня вызывает потенциал использования протеомики в качестве инструмента прогнозирования. Например, если бы мы могли предсказать, разовьется ли у человека то или иное заболевание и когда именно, чтобы вмешаться на ранней стадии, это принесло бы огромную пользу. Если мы научимся еще до начала реальных клинических испытаний прогнозировать такие аспекты, как безопасность, эффективность и токсичность, то на этап клинической разработки можно будет выводить только наиболее перспективные кандидатные препараты. Это обеспечит сокращение времени разработки и ускоренное внедрение инноваций для пациентов, которые нуждаются в них.

Вопрос: Мы знаем, что проект UK Biobank «Фармацевтическая протеомика» (UKB-PPP) осуществлялся в сотрудничестве со многими другими партнерами. Что уникального было в этом сотрудничестве?
Крис: UKB-PPP — это не просто масштабный проект, один из крупнейших в своем роде отраслевых консорциумов, но еще и сотрудничество в прямом смысле этого слова. Тот факт, что ученые из компаний, которые в иных обстоятельствах могли бы считаться «конкурентами», совместно работали над одной статьей, свидетельствует о потенциале протеомики как следующего рубежа в развитии биотехнологий. В последние несколько лет мне посчастливилось стать свидетелем того, как другие ученые используют этот набор данных впечатляющими инновационными способами. Приятно видеть, как этот набор данных и стоящее за ним сотрудничество помогают обогатить и без того обширный массив данных UK Biobank и проложить путь для новых захватывающих открытий.

Это также вызвало энтузиазм и стало стимулом для сотрудничества внутри компании Janssen — между командой по исследованиям и разработкам в области науки о данных и цифрового здравоохранения, которую я представляю, нашими группами по проведению изысканий и коллегами из всех наших терапевтических областей. Наука в целом и сфера исследований и разработок в частности — это действительно командный вид спорта. Мне очень повезло работать в этой сфере в то время, когда достижения в биологии, химии и развитии технологий обеспечивают такой революционный прогресс. Я с невероятным воодушевлением думаю о том, что ждет нас в будущем.

Примечание. Соавторами статьи также были Липинг Хоу (Liping Hou), Ph.D., старший научный сотрудник группы по демографической аналитике и данным, искусственному интеллекту, машинному обучению и цифровому здравоохранению, и Дон М. Уотерворт (Dawn M. Waterworth), Ph.D., старший директор по трансляционным исследованиям в области иммунологии, из компании Janssen R&D.

4 октября 2023 г.