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イムブルビカ®（イブルチニブ）とベネトクラクスの固定期間併用療法を評価する 第III相GLOW試験で、高齢で標準治療が適応とならない 未治療の慢性リンパ性白血病において、一貫した有効性と持続的な奏効を示す

公開日: 
2022/12/26

 

※本プレスリリースは、2022年12月10日～13日に開催された第64回米国血液学会（ASH2022）に向け、12月10日にヤンセン米国本社にて発表したプレスリリースの抄訳版です。必ずしも日本の状況を反映したものではないことをご了承ください。本資料の正式言語は英語であり、その内容および解釈については英語が優先します。本資料（英文）については、こちらをご参照ください。

 

New Results from the Phase 3 GLOW Study of Fixed-Duration Treatment with IMBRUVICA® (ibrutinib) Plus Venetoclax Demonstrate Robust Efficacy and Sustained Response in Older, Unfit Patients with Previously Untreated Chronic Lymphocytic Leukemia | Johnson & Johnson (jnj.com)

 

イムブルビカ®とベネトクラクスの経口剤のみの固定期間併用療法
約4年間の追跡調査の結果、化学免疫療法と比べ、病勢進行または死亡リスクを79%低減し
全生存期間における優位性を示す

 

ニューオリンズ（米国時間2022年12月10日） – 米国ジョンソン・エンド・ジョンソングループの医薬品部門であるヤンセン ファーマシューティカル カンパニーズ（以下、ヤンセン）は、本日、第III相GLOW試験に関し、新たな4年間の追跡調査の結果を発表しました（抄録番号：93）。イムブルビカ®とベネトクラクス（以下、I+V）の固定期間併用療法は、化学免疫療法と比べ、高齢および／または標準治療の適応とならない未治療の慢性リンパ性白血病患者さんにおいて、病勢進行または死亡リスクを79%低減しました1。これらの結果は、2022年米国血液学会（ASH）年次総会で口頭発表されました1。

 

慢性リンパ性白血病は、米国の成人において最もよく見られる白血病で、現在も治癒の困難な疾患です2。分子標的薬の導入以来、治療は大きく進展しているものの、固定期間療法などの新しい治療選択肢に対するアンメットニーズは依然として残っています。

 

Rigshospitalet病院（デンマーク、コペンハーゲン）で臨床准教授兼主任研究者を務める試験責任医師のCarsten Niemann医学博士†は次のように述べています。「GLOW試験の結果は、I+V固定期間併用療法が、高齢で標準治療の適応とならない慢性リンパ性白血病患者さんの一次治療において、新たな治療選択肢となる可能性を示しており、この固定用量併用療法は、限られた期間での治療法を必要とする患者さんにとっても、新たな治療選択肢となる可能性があります。この初めての、経口剤による固定期間併用療法は、慢性リンパ性白血病の一次治療において生存期間のベネフィットが得られることを示しており、患者さんにとって新たな治療選択肢となることが期待できます」

 

本試験において、固定期間I+V療法は、高齢および／または標準治療が適応とならない成人の未治療の慢性リンパ性白血病患者さんに対して一貫した有効性を示し、4年間の追跡調査において、無憎悪生存期間に関し、優れたかつ持続的な改善が認められました1。3.5年時点で、本併用療法を受けた患者さんの75%が無憎悪生存でした1。そして本試験の最新の追跡調査において、I+V療法群は、クロラムブシルとオビヌツズマブの併用療法群（Clb+O）と比べ、全生存期間において優位性を示しました1。探索的解析により、I+V療法（n=106）後の無増悪生存率は投与後の微小残存病変（MRD）の状態に関わらずClb+O療法（n=105）と比べ、高いことが示されました1。

 

GLOW試験の結果について

  • 追跡期間中央値46カ月において、I+V療法群はClb+O療法群と比較し、病勢進行または死亡リスクを79%低減しました（ハザード比：0.214、[95%信頼区間0.138〜0.334]、p<0.0001）1。
  • 慢性リンパ性白血病の一次治療において、I+V療法群はClb+O療法群と比較し全生存期間の優位性を初めて示した、固定期間の新たな併用療法です（ハザード比： 0.487、[95%信頼区間 0.262-0.907]、名目上p=0.0205）1。
  • 高齢および／または併存疾患を有する未治療の患者さんが、3.5年の時点で無増悪生存であった割合は、1日1回の経口剤による固定期間のI+V療法群では推定74.6%であったのに対し、Clb+O療法群では推定24.8%でした1。
    • IGHV変異なし（uIGHV）およびIGHV変異あり（mIGHV）慢性リンパ性白血病のいずれにおいても、3.5年時点における無増悪生存率は、Clb+O療法群と比較してI+V療法群のほうが高値となりました1。
    • MRDの状態（≥10-4）に関わらず、治療終了から3カ月時点における無増悪生存期間は、Clb+O療法群と比較してI+V療法群の方が、良好な持続性を示しました1。
    • 治療終了から2年後の無増悪生存率は、MRDの状態に関係なく、mIGHVの慢性リンパ性白血病の患者さんでは90%以上、MRD検出不能（uMRD）を達成したuGIHVの患者さんでは60%と推定されました1。

 

両試験の最新データにおいて、I+V療法の安全性プロファイルは、イムブルビカ®およびベネトクラクス、各薬剤における既知の安全性プロファイルと一貫していました1。

 

ヤンセン・リサーチ・アンド・ディベロップメント社のレイト・ディベロップメント・アンド・グローバル・メデイカルアフェアーズ部門担当バイスプレジデントであるCraig Tendler医師は次のように述べています。「イムブルビカ®は、慢性リンパ性白血病などのB細胞性腫瘍の成人患者さんの標準治療に変化をもたらしました。本試験は、慢性リンパ性白血病患者さんにおける生存期間を改善する可能性を裏づける強力なエビデンスとなります。これらの結果は、一次治療を行う患者さんが、経口剤による固定期間併用療法で治療できる可能性を示唆するものです。私たちは、イムブルビカ®の臨床開発プログラムに対し継続的に投資を行い、慢性リンパ性白血病患者さんのアンメットニーズに対応できるよう取り組んで参ります」

 

GLOW試験の結果に加え、GLOW試験と同様に最初の15サイクルに同じI+V療法のスケジュールを適用したMRDコホートを対象とする第II相CAPTIVATE試験（PCYC-1142）（抄録番号：92）で得られたデータも、ASHにて口頭発表されました3。最初の15サイクル終了後、uMRDと確認された患者さん（n=86）は、イムブルビカ®またはプラセボに無作為に割り付けられました3。無作為化後3年時点における無病生存率は、イムブルビカ®群が93%、プラセボ群が85%でした3。治療開始から4年時点の無増悪生存率は、それぞれ95%と88%、全生存率はそれぞれ98%と100%でした3。

 

無作為化後の3年間において、プラセボ群で新たな心房細動事象は確認されず、両群ともにグレード3以上の新たな出血事象は確認されませんでした3。当該3年間において、プラセボ群における高血圧症、関節痛、好中球減少症および下痢の発現は全体的に低頻度でした3。追跡期間の最後の12カ月において、両群ともに死亡はありませんでした3。

 

GLOW試験について

GLOW試験（NCT03462719）は、高齢（65歳以上）、または18〜64歳でcumulative illness rating scale（CIRS）スコア6以上またはクレアチニンクリアランス70 mL/分未満の慢性リンパ性白血病/小リンパ球性リンパ腫の患者さん【International Workshop on CLL（iwCLL）規準において治療を要する活動性疾患と判断される患者さん】を対象に、一次治療としての有効性および安全性をI+V固定期間併用療法とClb+O療法とで比較検討する、無作為化、非盲検、第III相試験です4。17p欠失または既知のTP53変異を有する患者さんは除外されました4。211名の患者さんを1対1の割合でI+V療法群（n=106）またはClb+O療法群（n=105）に無作為に割り付けました。年齢の中央値は71歳でした4。I+V療法群に割り付けられた患者さんには15サイクル（1サイクルは28日間）の治療を実施しました。まずイブルチニブ単剤の導入療法を3サイクル実施し、続いてI+V療法を12サイクル実施しました4。Clb+O療法群に割り付けられた患者さんは、6サイクルの治療を行いました4。

 

部分奏効（PR）以上の患者さんを対象に、治療中および治療後3～6ヶ月間隔でclonoSEQによる次世代シーケンシング（NGS）を用いて末梢血（PB）のMRDを評価しました4。clonoSEQのデータは慢性リンパ性白血病クローン検査の一部として使用しました4。

 

主要評価項目は、2年10カ月までの無増悪生存期間としました4。本試験の副次評価項目は、MRD陰性率、完全奏効率、全奏効率、全生存期間、奏効期間および次治療までの期間としました4。

 

CAPTIVATE試験について

第II相CAPTIVATE試験（NCT02910853）では、ハイリスク疾患の患者さんを含む70歳以下、未治療の慢性リンパ性白血病の成人患者さんを、MRDコホート（n=164、年齢中央値58歳）と固定期間併用療法を行うコホート（n=159、年齢中央値60歳）の2つのコホートで評価しました5。固定期間併用療法コホートの患者さんにはイブルチニブによる導入療法を3サイクル実施し、続いてI+V療法を12サイクル実施しました（経口イブルチニブ[420 mg/日]、経口ベネトクラクス[5週間で400 mg/日まで増量]）。主要評価項目は1年無病生存率としました5。MRDコホートでは、I+V療法終了後、uMRDを達成した患者さんを、二重盲検のプラセボ治療（固定期間療法など）もしくはイムブルビカ®の継続治療のいずれかに無作為に割り付けました5。

 

イムブルビカ®について　※以下は米国での適応です。

イムブルビカ®は、ヤンセン・バイオテック社とアッヴィ社の傘下にあるファーマサイクリックス社が共同開発・販売する、1日1回経口剤です。イムブルビカ®は、特定のがん細胞を含む正常及び異常なB細胞が増殖および拡散するために必要とするブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）というタンパク質の働きを阻害します。BTKを阻害することにより、イムブルビカ®は異常なB細胞を生存環境から切り離し、その増殖を抑制します6,7,8。

 

イムブルビカ®は、世界100カ国以上で承認されており、27万人以上の患者さんに使用されています。18の第III相臨床試験を含む、50以上の企業主導の臨床試験が行われており、11年以上にわたりイムブルビカ®の有効性と安全性を評価しています。

 

イムブルビカ®は、米国で最初に承認されました。2013年11月にFDA（米国食品医薬品局）に承認され、現在では5つの血液がんを含む6つの疾患領域で成人患者さんを対象に適応が認められています。これには、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫の成人患者さん（17p欠失（del17p）の有無を問わない）、成人の原発性マクログロブリン血症の患者さん、治療歴を有するマントル細胞リンパ腫（MCL）*の成人患者さん、全身療法を必要とし、少なくとも1回の抗CD20抗体による治療歴を有する辺縁帯リンパ腫（MZL）の成人患者さん、および1ライン以上の全身療法で効果不十分な治療歴を有する慢性移植片対宿主病（cGVHD）の成人及び1歳以上の小児患者さんが含まれます9。

 

*MCLおよびMZLについては、全奏効率に基づく早期承認が得られています。MCLおよびMZLに対する承認の継続は、検証的試験における臨床的有用性の検証および説明を条件とする場合があります。

 

詳しくは、www.IMBRUVICA.comをご覧ください。

 

†Carsten Niemann医学博士は、ヤンセンのコンサルタントを務めていますが、メディアに対する活動についての報酬は受け取っておりません。

 

ヤンセンについて

ヤンセンが目指すのは、病が過去のものになる未来をつくることです。
治療が困難な病を過去のものとするために、科学の力で病に打ち克ち、画期的な発想力で多くの人々に薬を届け、真心を持って癒し、希望をお届けします。私たちは循環器疾患、代謝・網膜疾患、免疫疾患、感染症・ワクチン、精神・神経疾患、がん、肺高血圧症の分野で貢献ができると考え、注力しています。

ヤンセンに関する詳しい情報はwww.janssen.com/japan/をご覧ください。
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ヤンセンファーマ株式会社は、ジョンソン・エンド・ジョンソンの医薬品部門であるヤンセンファーマグループの一員です。

 

【本件に関するお問合せ先】

 ヤンセンファーマ株式会社 コミュニケーション＆パブリックアフェアーズ部

 E-mail: [email protected]

 

参考文献

 

  1. Neimann C., et al. Residual Disease Kinetics Among Patients with High-Risk Factors Treated with First-Line Fixed-Duration Ibrutinib plus Venetoclax (Ibr+Ven) versus Chlorambucil plus Obinutuzumab (Clb+O): the GLOW Study. 2022 American Society of Hematology Annual Meeting. December 11, 2022.
  2. American Cancer Society. What is Chronic Lymphocytic Leukemia. https://www.cancer.org/cancer/chronic-lymphocytic-leukemia/about/what-is.... Accessed December 2022.
  3. Allen J., et al. Treatment Outcomes After Undetectable MRD With First-Line Ibrutinib (Ibr) Plus Venetoclax (Ven): Fixed Duration Treatment (Placebo) Versus Continued Ibr With Up to 5 Years Median Follow-up in the CAPTIVATE Study. 2022 American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting. December 11, 2022.
  4. ClinicalTrials.gov. A Study of the Combination of Ibrutinib Plus Venetoclax Versus Chlorambucil Plus Obinutuzumab for the First-line Treatment of Participants With Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL)/Small Lymphocytic Lymphoma (SLL) (GLOW). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03462719. Accessed December 2022.
  5. ClincialTrials.gov. Ibrutinib Plus Venetoclax in Subjects With Treatment-naive Chronic Lymphocytic Leukemia /Small Lymphocytic Lymphoma (CLL/SLL) (CAPTIVATE). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02910583. Accessed December 2022.
  6. Genetics Home Reference. Isolated growth hormone deficiency. http://ghr.nlm.nih.gov/condition/isolated-growth-hormone-deficiency.
  7. Turetsky A, et al. Single cell imaging of Bruton's tyrosine kinase using an irreversible inhibitor. Scientific Reports. 2014;6:4782.
  8. de Rooij MF, et al. The clinically active BTK inhibitor PCI-32765 targets B-cell receptor- and chemokine-controlled adhesion and migration in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2012;119(11):2590-2594.
  9. IMBRUVICA® U.S. Prescribing Information, August 2022.